RUOLO DEGLI ORMONI
L’endometriosi è una malattia che colpisce per lo più le donne in età riproduttiva e di solito non si osserva nelle donne in post menopausa che non sono in trattamento ormonale. Questo dimostra che gli ormoni steroidei svolgono un ruolo centrale nel meccanismo di questa patologia.
In normali circostanze fisiologiche, l’endometrio, regolato ciclicamente da estrogeni e progesterone, prolifica, si differenzia e poi se l’impianto dell’ovulo non si verifica incorre a sfaldamento ossia nella mestruazione.
È quindi importante che questi ormoni, una volta utilizzati, vengano poi eliminati in maniera corretta.
Per capire meglio come ciò avviene e come mai alcune di noi potrebbero avere più difficoltà in questo processo, dobbiamo iniziare dal comprendere come funziona il metabolismo degli estrogeni.
METABOLISMO DEGLI ESTROGENI
Gli estrogeni umani naturali sono l’estradiolo, l’estrone e l’estriolo.
L’estradiolo è una forma biologicamente attiva di estrogeni. Svolge un ruolo fondamentale nella ricostruzione dell’endometrio dopo le mestruazioni e viene stimolato principalmente dalle ovaie, ma anche da tessuti extraovarici.
Fase 1
La degradazione degli ormoni, avviene a livello epatico (per approfondire leggi – il fegato) dove dopo la fase I gli ormoni vengono trasformati in:
Metaboliti 2-OH possiedono un’azione estrogenica debole: vengono genericamente definiti estrogeni “buoni”
Metaboliti 16-alfa-OH e 4-OH possiedono una forte azione estrogenica: vengono definiti pertanto estrogeni “cattivi”.
Questi metaboliti sono facilmente suscettibili all’ossidazione, generando radicali liberi dell’ossigeno (ROS) in grado di danneggiare il DNA e le strutture cellulari.
Il nostro corpo riesce comunque a prevenire queste reazioni dannose grazie all’aiuto degli enzimi COMT (catecolossi-metil-transferasi). Questi enzimi attaccano un gruppo metile ai metaboliti 2-OH e 4-OH rendendo gli estrogeni meno reattivi.
Le COMT sono enzimi che si trovano in più zone contemporaneamente. Richiedono come co-fattori: molecole SAME, ioni, magnesio e soprattutto vitamine del complesso B, in particolare B12 e folati.
Fase 2
La fase 2 è caratterizzata da diverse reazioni. Per quanto riguarda gli ormoni la principale è la reazione di glucuronidazione che consiste nell’aggiunta di una molecola di acido glucuronico, ad opera di enzimi specifici del fegato. Le altre reazioni riguardano una vasta gamma di composti: ormoni, metaboliti, farmaci ed altri composti xenobiotici (sostanze estranee prive di valore nutritivo).
Queste reazioni servono per far sì che queste sostanze diventino sempre più solubili e siano facilmente eliminate dal nostro organismo tramite urine o feci.
Tuttavia, i ceppi batterici che risiedono nell’ultimo tratto dell’intestino, sono in grado di aumentare l’attività della beta-glucuronidasi. Riducendo così l’eliminazione degli estrogeni che possono venire riassorbiti e permanere nel nostro organismo.
Per questo motivo è anche molto importante l’equilibrio del nostro microbioma intestinale o meglio detto estraboloma (per approfondire leggi – intestino felice).
LA GENETICA
La ricerca sull’endometriosi comprende filoni di biologia molecolare, genetica, farmaceutica e clinica.
Oltre 70 geni sono potenzialmente coinvolti nella patogenesi dell’endometriosi. Molti si ricollegano a proteine coinvolte nella formazione del tessuto vascolare o si comportano come mediatori di infiammazione.
Numerosi studi sono stati fatti analizzando casi di endometriosi di intere generazioni familiari e di gemelli omozigoti (geneticamente identici) suggerendo l’importanza della genetica nelle origini dell’endometriosi.
Tutto ciò suggerisce che possa esserci un’interazione a fasi progressive, che può essere coinvolta nello sviluppo della malattia. (Matalliotakis et al., 2017)
MUTAZIONE DEI POLIMORFISMI MTFHR e COMT
L’MTHFR è l’acronimo per “metilen-tetraidrofolato reduttasi”. É un enzima che converte i folati provenienti dal cibo nella forma attiva di 5 metil-THF.
Quando questo enzima funziona bene produce tante “chiavette” ovvero folati che fanno partire numerose reazioni a cascata, necessarie per il funzionamento di una moltitudine di attività del nostro organismo.
Purtroppo, quest’enzima è per lo più conosciuto nel mondo della medicina vascolare. Perché se funziona male porta ad un aumento del rischio cardiovascolare o di altre patologie simili.
E nell’endometriosi?
Tra le varie funzioni che svolgono i folati, essi permettono la sintesi di SAMe, un coenzima fondamentale per le reazioni necessarie per l’eliminazione degli estrogeni.
Il coenzima SAMe è infatti necessario per la corretta funzionalità degli enzimi COMT coinvolti nel percorso metabolico degli estrogeni. Una sua ridotta attività predispone ad una maggior suscettibilità per le patologie estrogeno-dominanti e problemi di fertilità o di poliabortività.
La mutazione MTHFR è un polimorfismo comune, con una frequenza in Europa del 50% circa degli eterozigoti (uno dei genitori ha dato il gene corretto, con le giuste istruzioni e l’altro mutato) e del 20% circa degli omozigoti (entrambi i geni ereditati dai genitori sono mutati).
Esistono diverse mutazioni possibili del gene MTHFR, ma quelle studiate e correlate a problemi di salute sono due:
MTHFR con mutazione C677T
MTHFR con mutazione A1298C
Se il gene è mutato in eterozigosi la perdita di funzione del gene stesso è inferiore rispetto alla mutazione in omozigosi:
MTHFR C677T in eterozigosi comporta una perdita di funzione del 40%, in omozigosi del 70%.
MTHFR A1298C in eterozigosi ha una perdita del 20%, in omozigosi del 40%
Uno studio proposto da Clement et al, (2018) ha visto che il campione studiato, affetto da endometriosi era caratterizzata per il 60% da pazienti con mutazione MTHFR (46,7% in uno stato eterozigote, 13,3% in uno stato omozigote).
Le pazienti con endometriosi con diagnosi di infertilità e con mutazione MTHFR hanno avuto un miglioramento significativo dopo il trattamento con 5MTHF. Un trattamento che bypassa i problemi fisiologici legati all’attività ridotta del MTHFR.
Oltre ad un alterato metabolismo degli estrogeni, i polimorfismi di MTHFR inducono stress ossidativo attraverso l’aumento del livello di omocisteina. Lo stress ossidativo è implicato nella fisiopatologia dell’endometriosi provocando una risposta infiammatoria generale, compromettendo la fertilità delle pazienti.
CONSIDERAZIONI FINALI
Al momento, questi risultati preliminari sono i primi in letteratura che mostrano il ruolo svolto da MTHFR nella genesi dell’endometriosi delle pazienti infertili.
Tuttavia, l’associazione tra i polimorfismi del gene COMT e l’endometriosi è ancora poco chiara.
Dovrebbero essere condotti studi progettati in maniera migliore, con dimensioni di campione e numeri di etnia più ampi, in modo da valutare al meglio la causalità tra i polimorfismi COMT e lo sviluppo dell’endometriosi. (Zhai et al., 2019)
Bibbliografia
Matalliotakis, M. et al. (2017) ‘The role of gene polymorphisms in endometriosis’, Molecular Medicine Reports, 16(5), pp. 5881–5886. doi: 10.3892/mmr.2017.7398.
Clement, A. et al. (2018) ‘Endometriosis pathogenesis : role played by the oxidative stress due to MTHFR mutations’, Fertility and Sterility, 110(4), pp. e394–e395. doi:10.1016/j.fertnstert.2018.07.1102
Zhai, J. et al. (2019) ‘Analysis of the relationship between COMT polymorphisms and endometriosis susceptibility’, Medicine (United States), 98(1). doi:10.1097/MD.0000000000013933